ПРИМЕНЕНИЕ АЗИТРОМИЦИНА В ЛЕЧЕНИИ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ХЛАМИДИОЗА

Хламидии являются причиной более 20 клинических синдромов и патологических состояний человека (от уретрита, эндоцервицита, конъюнктивита до пневмонии и артрита). Этиологическим агентом у 25-59 % мужчин, больных негонококковыми уретритами на Украине, является C.trachomatis. Постгонорейные уретриты имеют хламидийную этиологию в 70-76 % случаев.

Chlamydia trachomatis может ассоциироваться с влагалищной трихомонадой, гонококком, а также с другими патогенными микроорганизмами. В 42-52 % случаев хламидийного уретрита у мужчин выделяется U. urealyticum, и в 50-69 % случаев - при хламидийном цервиците. С. trachomatis была выявлена у 19,5 % женщин с бактериальным вагинозом. У 26 % больных сифилисом выявляется сопутствующая урогенитальная хламидийная инфекция. В 28-40 % наблюдений хламидии обнаруживают у больных трихомониазом, в 20-71 % - у больных гонореей.

Хламидийный уретрит нередко осложняется восходящей инфекцией, являясь причиной 21-46 % хронических простатитов. По данным Hoosen A.A. и соавт. (1993) причиной острых эпидидимитов в 34 % случаев является C.trachomatis. На ультраструктурном уровне была показана возможность хламидий прикрепляться к головке, шейке и проксимальной части талии сперматозоидов. Эти исследования объясняют роль сперматозоидов как переносчиков хламидийной инфекции в матку, маточные трубы и брюшную полость.

Хламидийная инфекция обнаружена у 30-40 % женщин, страдающих воспалительными заболеваниями мочеполовой системы. C.trachomatis обладает выраженным тропизмом к цилиндрическому и переходному эпителию. Из канала шейки матки этот возбудитель распространяется на полость матки, вызывая восходящую инфекцию. При острых и хронических сальпингитах, по данным различных авторов, C.trachomatis обнаруживается в эндометрии в 3-17 % случаев, в фаллопиевых трубах - в 13-48 %.

Установлена роль хламидий в этиологии вагинитов, бартолинитов, проктитов. По разным данным, у 24-26 % женщин, страдающих бесплодием, установлена хламидийная инфекция, приводящая к дистальной закупорке труб и перитубальной адгезии. Доказана роль C.trachomatis в развитии пельвиоперитонита и перигепатита (синдром Фитца-Хью-Куртиса).

При обследовании пациентов с хламидийными конъюнктивитами у 54 % мужчин и 74 % женщин была обнаружена урогенитальная хламидийная инфекция, при этом у 70 % этих же мужчин и у 80 % женщин она была бессимптомной.

Следует особо подчеркнуть этиологическую роль хламидий при болезни Рейтера, являющейся наиболее тяжелым осложнением урогенитального хламидиоза. При уретрогенной форме болезни Рейтера C. trachomatis выделяют из урогенитального тракта у 60-80 % больных. В последние годы, в связи с применением высокочувствительных и специфичных методов молекулярной диагностики, ДНК C. trachomatis обнаружены в синовиальной ткани и суставной жидкости у таких больных.

На сегодняшний день вопросы терапии урогенитального хламидиоза далеко не разрешены. Практические врачи часто сталкиваются со случаями неудач в лечении хламидиоза. Многочисленные исследования посвящены разработке схем и методик применения тех или иных антимикробных препаратов, активных в отношении хламидий. Неуспех в лечении часто связан с растущей резистентностью C.trachomatis к антибиотикам, токсичностью антибактериальных препаратов, их недостаточным проникновением в очаги поражения, в особенности внутрь клеток.

Основными группами антибиотиков, применяемых в лечении заболеваний, вызванных C.trachomatis, являются макролиды, препараты тетрациклинового ряда и фторхинолоны. Из препаратов тетрациклиновой группы в последние годы чаще используется синтетическое производное тетрациклина - доксициклин. Антибиотики из группы фторхинолонов обладают уникальным механизмом действия, основанным на ингибировании ДНК-гиразы, фермента, ответственного за рост и деление бактериальной клетки. К ним относятся ципрофлоксацин, офлаксоцин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин и другие.

Большое значение в этиотропной терапии хламидиоза имеют макролидные антибиотики - эритромицин и его производные. Они являются препаратами выбора при лечении детей, беременных, а также для супружеских пар, планирующих беременность.

Важным этапом в лечении хламидийных инфекций явилось появление макролида СР-62,993 или азитромицина (9-деокси-9a-метил-9a-аза-9a-гомоэритромицин). Первая публикация об этой субстанции появилась в 1988 году. Результаты микробиологических и клинических исследований показали широкий антибактериальный спектр, низкую токсичность, хорошую биодоступность и переносимость азитромицина. На начало 1990-х годов этот препарат превосходил все существовавшие в то время макролиды и считается родоначальником новой группы антибиотиков, получивших название – азалиды. Первые клинические испытания азитромицина при лечении урогенитальных хламидиозов подтвердили его эффективность. Преимуществом его перед доксициклином – до недавнего времени наиболее применяемым препаратом для лечения хламидиоза - является удобство в применении и меньшая частота побочных эффектов.

Азитромицин способен накапливается внутри клеток и медленно выводится из организма. Он практически не метаболизируется в организме, его период полувыведения составляет 35 ч. Азитромицин способен диффундировать из сосудистого русла в межклеточное пространство, в клетки и в фагосомы, где находятся хламидии. Терапевтическая концентрация в середине клетки сохраняется на протяжении 10-14 суток. Концентрация препарата в фагоцитах в десятки раз превышает таковую в крови (тканево-направленная фармакокинетика).

Механизм резистентности к азитромицину, как и у всех макролидов, может формироваться за счет еrm-гена, который кодирует метилазу. Этот фермент обеспечивает способность микроорганизма блокировать место связывания макролидов на 16S рибосомной РНК микробной клетки за счет присоединения СН3-группы. Второй механизм, обусловленный mef-геном, который кодирует эффлюксный белок. Этот белок играет роль «насоса», который «выкачивает» азитромицин из клетки. Микроорганизмы, которые имеют эфлюксный насос, также резистентны к 14-членным макролидам (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), но сохраняют чувствительность к 16-членным (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) и линкозамидам.

Среди побочных эффектов при приеме азитромицина, чаще всего отмечают диарею, связанную с активацией двигательных рецепторов желудочно-кишечного тракта, а не с дисбактериозом. Среди других побочных реакций, при применении азитромицина следует отметить транзиторное повышение активности печеночных ферментов и аллергические кожные проявления. Препарат не взаимодействует с системой цитохрома Р450, поэтому его можно применять в комбинации с другими антимикробными средствами.

Однократный прием 1 г азитромицина может быть эффективным при лечении свежего неосложненного хламидийного цервицита или уретрита. Средние показатели клинической излеченности мужчин с хламидийным уретритом при использовании 1 г азитромицина однократно, составляют 81 %. Однако, по данным этих авторов, у ряда пациентов через 5 недель снова были обнаружены хламидии. Таким образом, в дозе 1 г однократно азитромицин не ликвидирует, а лишь подавляет хламидийную инфекцию. Thorpe и соавторы (1996) провели многоцентровое исследование, назначив 347 больным неосложненным хламидиозом 1 г азитромицина однократно. Микробиологическое излечение было достигнуто в 97 %, а клинический эффект в 86 %. Наличие сопутствующей инфекции U. urealyticum и патогенной бактериальной флоры существенно снижает клиническую эффективность (<45%) лечения хламидиоза азитромицином, не влияя существенно на микробиологическую эффективность. Однократное лечение 1 г азитромицина неосложненной генитальной инфекции C. trachomatis рекомендовано ВОЗ и входит в рекомендации по лечению многих стран.

Отношение к однократным методам лечения хламидиоза не однозначно. Во многих случаях наблюдаются клинические и микробиологические рецидивы. Большинство случаев, которые попадают в поле зрения врача – это хронический и осложненный хламидиоз. Однократной дозы азитромицина или какого-либо другого препарата недостаточно для стабильного эффекта. Поэтому, многие авторы рекомендуют многоразовый прием азитромицина первый раз – 1 г, затем ежедневно по 500 мг в течение 3-6 дней, а иногда и более в зависимости от клинической формы и тяжести течения хламидиоза.

Имеются сообщения об использовании перорального приема азитромицина (500 мг в первый день, 250 мг 1 раз в день в течение 6 последующих дней) для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза. Микробиологическая и клиническая излеченность пациентов, инфицированных С. trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, была достигнута в 100 % и 96,7 % случаев соответственно.

При хроническом, осложненном процессе рекомендованы альтернативные схемы применения азитромицина. Например, Giurcaneanu предложил 500 мг/сут 4 дня в месяц на протяжении 3 месяцев. Андрашко Ю.В. с соавт., Чеботарев В.В. с соавт. Бутов Ю.С. с соавт. - по 1 г 1 раз в неделю, то есть на 1, 7-й и 14-й день (всего 3 г на курс лечения). При неосложненной инфекции с неустановленным сроком заражения Chlamydia trachomatis, курсовая доза составляет от 3 до 5 г (один раз на 3-5-7 день) или 1 г раз в неделю на протяжении 2 недель. При персистентной инфекции доза может составлять 12 г в случае хронических уретрогенных простатитов. Доза, направленная на подавление Chlamydia рпеитопiаe, составляет 0,5-1 г один раз в неделю на протяжении 3-18 месяцев для профилактики атеросклероза.

Важным моментом в лечении, а в особенности в антибиотикотерапии является степень приверженности пациента выполнению врачебных рекомендаций или комплаентность. По данным разных источников, от 60 до 90 % пациентов самостоятельно прекращают или меняют схемы приема препаратов. При этом, чем больше кратность приема препарата в сутки, тем выше вероятность того, что пациент не выполнит назначения. Последствиями недостаточной комплаентности являются рецидивы инфекций, персистенция микроорганизмов, резистентность к антибиотикам. Поэтому использование уникальных фармакокинетических свойств азитромицина полностью отвечает понятию комплайнс-терапии.

В отделе инфекций, передающихся половым путем, Института дерматологии и венерологии АМН Украины проводилось изучение клинической эффективности антибиотика “Хемомицин” у больных хроническим урогенитальным хламидиозом. “Хемомицин” - азитромицин производства компании НИЖФАРМ (группа компаний STADA), завод-изготовитель “Hemofarm” (Сербия), в производстве используется активная субстанция “Starsoft Anstalt” (Швейцария).

В святи с этим, целью нашего исследования стало определение клинической эффективности “Хемомицина” у больных хроническим урогенитальным хламидиозом.

Под наблюдением находились 42 больных урогенитальной хламидийной моноинфекцией в возрасте от 19 до 32 лет (средний возраст пациентов составил 25,4±3,2 года), мужчин было 25, женщин - 17. Длительность заболевания составляла в среднем 8,6±2,4 месяцев. У 15 больных срок заражения достоверно установить не удалось. У всех больных отмечались субъективные симптомы и объективные признаки воспаления со стороны половых органов. У мужчин наблюдались такие синдромы как уретрит, простатит, орхоэпидидимит; у женщин – цервицит, аднексит и уретральный синдром. Клинический диагноз ставился на основании интерпретации синдромов и признаков, принятой в клинической венерологии.

Всем больным было проведено полное клиническое и лабораторное обследование. Лабораторная диагностика хламидиоза проводилась с помощью реакции прямой иммунофлуоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). В сомнительных случаях проводилось диагностическое выделение хламидий в куриных эмбрионах.

Как известно, урогенитальный хламидиоз, в отличие от других ИППП, в большинстве случаев протекает с субклинической симптоматикой. Особенно это относится к хламидийной моноинфекции, что и является предметом нашего изучения. Поэтому часто достоверный срок заражения установить невозможно. Как было сказано выше, мы считаем, что назначение однократного приема азитромицина при точно неустановленной длительности заболевания является неадекватным для пациента. В нашей группе больных использовалась модифицированная методика лечения хронического урогенитального хламидиоза с использованием “Хемомицина” в зависимости от длительности заболевания.

При лечении хронического урогенитального хламидиоза с установленным сроком заражения до 3-х месяцев “Хемомицин” назначался на протяжении 9 дней – 1-й день 1000 мг в один прием, затем по 500 мг один раз в два дня (курс лечения - 3 г или 12 капсул по 0,25 г).

При терапии хронического урогенитального хламидиоза со сроком заражения свыше 3-х месяцев либо с неустановленной длительностью заболевания “Хемомицин” назначался на протяжении 15 дней – 1-й день 1000 мг в один прием, затем по 500 мг один раз в два дня (курс лечения – 4,5 г или 18 капсул по 0,25 г).

С целью коррекции иммунного статуса и улучшения проникновения антибиотика в зону воспаления назначали иммуномодуляторы, индукторы интерферона, протеолитические ферменты, пациенты также получали симптоматическое лечение, физиотерапию, противогрибковые препараты, эубиотики, поливитамины, при необходимости – местное лечение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В течение всего курса лечения препарат отличался хорошей переносимостью. У 3 больных отмечались побочные явления в виде тошноты в первые сутки приема препарата (после приема 1,0 г “Хемомицина”) что, однако, не потребовало отмены препарата.

Для изучения эффективности предложенной схемы лечения “Хемомицином” всем 42 пациентам был проведен двухкратный клинический и лабораторный контроль излеченности в сроки 1 и 3 месяца после окончания лечения.

В результате первого контроля эффективности лечения (через 1 месяц после окончания лечения) клинический и бактериологический эффект наблюдался у 40 пациентов из 42 (95,24 %). Под положительным клиническим эффектом подразумевалось либо полное, либо частичное разрешение симптомов и признаков урогенитального хламидиоза.

Второй контроль через 3 месяца после лечения был отмечен клиническим и бактериологическим эффектом у 39 из 42 наблюдавшихся пациентов, что составило 92,86 %. У 3-х пациентов была обнаружена C. trachomatis методом ПИФ и ПЦР, клинические проявления отмечались у 2-х из них. Больные отрицали незащищенные половые контакты после окончания лечения, поэтому данные состояния были расценены как клинический рецидив.

В клинических и биохимических исследованиях крови до лечения и после лечения патологических изменений обнаружено не было.

ВЫВОДЫ:

  1. Опыт применения “Хемомицина” при лечении больных хроническим урогенитальным хламидиозом свидетельствует о его высокой терапевтической эффективности и безопасности.

  2. Высокая эффективность “Хемомицина” подтверждена 92,86 % клинико-микробиологической излеченности.

  3. Большим преимуществом препарата является его комплаентность - возможность приема один раз в сутки через день.

  4. Предложенная методика лечения в зависимости от длительности заболевания с использованием “Хемомицина” может быть рекомендована для лечения хронического урогенитального хламидиоза.