Менеджмент синдрому патологічних вагінальних виділень: сучасні можливості лабораторної діагностики
Г.М. Бондаренко
Основною причиною звернення жінок до гінеколога або венеролога є скарги на патологічні виділення з піхви. Симптоми в більшості випадків неспецифічні, и можуть бути спричинені низкою причин. При цьому більш ніж в 80% випадків даний синдром обумовлений активацією умовно-патогенної мікрофлори і в 15-20% — зараженням інфекціями, що передаються статевим шляхом. Згідно з рекомендаціями 2018 IUSTI/WHO, що присвячені менеджменту патологічних вагінальних виділень, визначені чотири найбільш поширені патологічні стани, які пов’язані з вагінальними виділеннями: бактеріальний вагіноз, аеробний вагініт, кандидозний вульвовагініт та інфікування T. vaginalis. Інші інфекції, що передається статевим шляхом (ІПСШ), такі як C. trachomatis, N. gonorrhoeae, патогенні (M. genitalium) та умовно-патогенні (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum та parvum) мікоплазми також можуть призвести до виділень з піхви.
ІПСШ (N. gonorrhoeae, T. vaginalis, C. trachomatis, M. genitalium) є серйозною проблемою жіночого здоров’я, приводячи до серйозних порушень репродуктивної функції. Існують чіткі алгоритми менеджменту даних інфекцій, добре знайомі фахівцям, які займаються даною проблемою. При веденні хворих з вагінітами, викликаними умовно-патогенною мікрофлорою необхідно враховувати видовий склад вагінальної мікробіоти і рівень бактеріального навантаження.
Бактеріальний вагіноз (БВ) — полімікробне дисбіотичне захворювання, при якому різко зменшується кількість Lactobacillus spp. і збільшується кількість факультативних і облігатних анаеробів і мікроаерофілов (Gardnerella vaginalis, Peptostreptococcus, Clostridiales spp., Prevotella spp., Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella, Eubacterium, Atopobium vaginaе, Mobiluncus spp., Megasphaera, Sneathia, Leptotrichia spp., Sneathia spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Streptococcus viridians). На сучасному етапі визнається провідна роль Gardnerella vaginalis і Atopobium vaginae в етіопатогенезі БВ.
За даними світової статистики, бактеріальний вагіноз займає одне з перших місць серед захворювань піхви. Частота його поширення в популяції коливається від 12% до 80% і залежить від контингенту обстежених жінок. БВ виявляється у 80-87% жінок c патологічними вагінальними виділеннями; частота виявлення захворювання у вагітних досягає 37-40 %.
БВ виявляють переважно у жінок репродуктивного віку. Захворювання не становить безпосередньої небезпеки для життя жінки, проте є фактором ризику розвитку ускладнень вагітності: самовільних абортів, внутріамніотичної інфекції, передчасного вилиття навколоплідних вод, передчасних пологів, народження дітей з низькою масою тіла. У жінок з БВ можуть розвиватися ендометрит і сепсис після кесаревого розтину. В даний час БВ розглядається, як одна з причин розвитку інфекційних ускладнень після гінекологічних операцій і абортів, запальних захворювань органів малого таза (ЗЗОМТ), перитоніту, абсцесів органів малого таза при введенні внутрішньоматкових контрацептивів. Жінки з БВ мають підвищений ризик придбання ІПСШ. У них вдвічі підвищений ризик набуття ВІЛ, 1,5-кратний ризик хламідіозу та гонореї, дев’ятикратний ризик інфікування трихомоніазом та двократний ризик набуття вірусу простого герпесу 2 типу порівняно з жінками без БВ. ВІЛ-інфіковані жінки з БВ мають втричі більший ризик передачі вірусу імунодефіциту.
У структурі біоценозу піхви здорових жінок налічується понад 40 видів мікроорганізмів. Домінують Lactobacillus (90-95%), решта 5-10% представлені облігатними анаеробними і, в меншій мірі, факультативно-анаеробними, аеробними і мікроаерофільними бактеріями. Концентрація аеробів в піхві в 10 разів нижче, ніж анаеробів.
При нестачі лактобактерій знижується концентрація молочної кислоти, рН піхви зсувається в лужну сторону. Звільнену від лактобактерій нішу займає G.vaginalis в синергізмі з анаеробами. G.vaginalis виробляє ваголізін, діючий на епітелій піхви цитотоксичне і підсилює активність гарднерел більш ніж в 250 разів. Крім того, G.vaginalis в асоціації з Lactobacterium iners можуть виробляють цитолізін, що руйнує клітини вагінального епітелію, і проявляють агресивні властивості, нетипові для нормальної мікробіоти.
Останні дані показали, що БВ пов’язаний з розвитком зчепленої полімікробної біоплівки, що містить велику кількість G.vaginalis і Atopobium vaginae. До особливостей такого БВ відносять: затяжний перебіг процесу, схильність до хронізації, неефективність традиційної терапії.
Gardnerella vaginalis і Atopobium vaginae мають різну чутливість до антибактеріальних препаратів. Так, до певного періоду часу основним препаратом для лікування даної патології був метронідазол, до якого G.vaginalis і на даний час високо чутлива. У дослідженнях G. Lopes dos Santos Santiago et al. (2012) і E.R. Weissenbacher et al. (2011) була показана резистентність Atopobium vaginae до метронідазолу і висока чутливість до кліндаміцину і деквалінію хлоріду. С появою нових наукових даних про етіопатогенез, зокрема про значущу роль Atopobium vaginae в розвитку даного захворювання і його стійкості до метронідазолу, стало зрозуміло, чому застосування даного препарату у багатьох пацієнток неефективно, а також часто супроводжується великою частотою рецидивів.
Аеробний вагініт (АВ) – це інфекційно-запальне захворювання піхви і вульви, зумовлене дією виключно аеробних умовно-патогенних мікроорганізмів, що відрізняється від бактеріального вагінозу. На мікробіологічному рівні АВ не супроводжується ростом анаеробної мікрофлори, тоді як значною мірою спостерігається збільшення частоти виділення грампозитивних коків: Streptococcus agalactiae (особливо стрептококи групи В), Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. і грамнегативних мікроорганізмів роду Enterobacteriaceae, особливо Escherichia coli. На відміну від БВ, для аеробного вагініту характерна гіперемія слизової оболонки піхви, жовтого кольору виділення, свербіж та прояви диспареунії. При лабораторному обстеженні спостерігається помірний дефіцит лактобактерій, наявність лейкоцитів у піхвових виділеннях (10 і більше в полі зору). Концентрація молочної кислоти знижена, як при бактеріальному вагінозі, проте, на відміну від нього, не виробляється сукцинат. Крім цього, виявляється негативний амінотест. Встановлено, що аеробний вагініт може стати більш вагомим фактором ризику, ніж БВ, у відношенні акушерських ускладнень, таких, як хоріоамніоніт, передчасний розрив плодових оболонок, передчасні пологи.
Аеробні мікроорганізми Enterobacterium spp., Streptococcus spp. та Staphylococcus spp. є умовно-патогенними мікроорганізмами і можуть бути присутніми в піхві у здорових жінок в концентрації, що не перевищує 104 КУО/мл (при домінуванні в складі мікробних асоціацій лактобацил). При виявленні аеробної флори на фоні нормального титру лактобацил (106-108 КУО/мл) лікування не потрібне. В випадку виявлення аеробної флори на фоні зниженого титру лактобацил (менш 106-108 КУО/мл), але лактобацилярна флора домінує, пацієнтка потребує відновлення лактобацил піхви. При виявленні аеробної флори на фоні зниженого титру лактобацил (менш 106-108 КУО/мл), з домінуванням аеробної флори та лейкоцитозом більш 10 в полі зору потрібне лікування АВ за допомогою антибіотиків. Лабораторними методами постановки діагнозу АВ визнано мікроскопію урогенітального мазку, бактеріологічне дослідження з антибіотикограмою. Сучасні можливості МАНК (в тому числі, ПЛР) дозволяють оцінити спектр аеробів з кількісною оцінкою, але без можливості оцінки антибіотикочутливості.
Кандидозний вульвовагініт (КВВ) в останні роки привертає велику увагу у зв’язку зі зростанням його питомої ваги в структурі урогенітальної патології. За даними ВООЗ урогенітальні мікози займають друге місце серед урогенітальних інфекцій, що зустрічаються найчастіше. Факторами до розвитку кандидозу є гіперестрогенія, збільшення рівня прогестерону, накопичення глікогену в клітинах вагінального епітелію, що призводить до зрушення рН піхви в кислий бік (<4,5), імуносупресія, вагітність, цукровий діабет, гормональна внутрішньоматкова контрацепція, особливості дієти, статевої поведінки і статевої гігієни (часті статеві контакти, часта зміна статевих партнерів, часті орально-генітальні і анально-генітальні контакти, використання прокладок і тампонів, використання місцевих антисептиків), використання антибіотиків, імунодепресантів, психоемоційні фактори та ін.). Дріжджоподібні гриби роду Candida є умовно-патогенними мікроорганізмами і можуть бути присутніми в піхві у здорових жінок (10–20 %) в концентрації, що не перевищує 104 КУО/мл (при домінуванні в складі мікробних асоціацій лактобацил), що розцінюється як кандиданосійство. При бактеріологічному дослідженні при кандидозному вульвовагініті визначають високий титр грибів роду Candida (більше 104 КУО/мл) і низький титр лактобацил (менш 106 КУО/мл) при відсутності діагностичне значимих титрів будь-яких інших умовно-патогенних мікроорганізмів.
Близько 75% жінок на протязі життя мають щонайменше один епізод КВВ, у 6–9% з них захворювання рецидивує (принаймні чотири випадки на рік), несприятливо впливаючи не лише на стан здоров’я, але й на якість життя в цілому. У здорових жінок частота виділення Candida із піхви складає 19-22%, а КВВ констатується від 3 до 10%.
Збудниками сечостатевих мікозів є близько 20 видів дріжджоподібних грибів з роду Candida. У 90 % жінок КВВ переважно викликається Candida albicans. Залишок асоціюється з іншими видами: C. glabrata (5-10 %), C. krusei (1-3 %), C. parapsilosis (3-5 %), C. tropicalis (3-5 %), C. pseudotropicalis, та ін. Незважаючи на збереження провідної ролі С. albicans в етіології КВВ, відзначається неухильне зростання частки non — albicans видів грибів роду Candida. Так, за останні 10 років поширеність вагінального кандидозу, викликаного іншими видами Candida, збільшилася майже вдвічі.
Лікування КВВ зазвичай не представляє великих труднощів, за винятком рецидивуючих форм КВВ, збудниками якого частіше являються non-albicans Candida (NАС).
В даний час в лікуванні КВВ в основному застосовуються препарати з класу азолів (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол) і препарати полієнових ряду (натаміцин, ністатин, леворин, амфотеріцин і ін.). До даних препаратів різні види Candida чутливі неоднаково. Є види, що початкове стійкі до стандартних доз флуконазолу (C. krusei, C. glabrata) і амфотеріцину (C. lusitaniae). На тлі імунодефіциту при ВІЛ-інфекції розвивається набута стійкість до флуконазолу у C. Albicans.
Терапія першої лінії КВВ проводиться за допомогою місцевих протигрибкових засобів, таких як клотримазол, або одноразовою пероральною дозою флуконазолу 150 мг з хорошим клінічним результатом в неускладнених випадках. На відміну від КВВ, що викликаний С.albicans, де флуконазол ефективний в більшості випадків, NAC-КВВ не настільки добре чутливий до стандартних доз флуконазолу . Це робить симптоматичний NAC-КВВ серйозною проблемою для клініциста. Альтернативні варіанти лікування обмежені, так як наявний арсенал протигрибкових препаратів досить вузький в діапазоні.
В результаті мікробіологічного дослідження було виявлено, що ністатин є одним з препаратів вибору для лікування NAC-КВВ: рівень стійкості до ністатину склав 0,3% для C. glabrata, для C. krusei і C. tropicalis — 3,8% і 0% відповідно. C. parapsilosis легко піддається лікуванню через високу чутливість практично до всіх протигрибкових агентів. Ністатин, місцеві імідазоли і борну кислоту слід використовувати для C. krusei, так як вона стійка до триазолів, таких як флуконазол і ітраконазол. Іншими методами лікування, які були визнані ефективними при NAC-КВВ є застосування високих доз флуконазолу (800 мг) щодня протягом 2-3 тижнів, супозиторії амфотеріцину В, супозиторії з борною кислотою. Група експертів рекомендує для лікування персистуючого та рецидивуючого КВВ у жінок режим прийому флуконазолу 150 мг через день протягом трьох діб, далі 150–200 мг флуконазолу раз на тиждень протягом шести місяців.
Тому для вибору правильного режиму лікування пацієнтів з КВВ необхідно проводити лабораторні тести, що дозволяють визначити C. albicans та non-albicans Candida та оцінити їх в кількісному форматі. Слід зазначити, що це дозволяють зробити два методи – бактеріологічний на спеціалене середовище та МАНК (ПЛР). Мікроскопія є традиційним скринінговим методом, але слід зауважити, що у разі наявності ВВК викликаного C. glabrata, традиційних ознак кандидозу не спостерігається, тільки бактеріологічний чи метод ПЛР дозволяють виявити цей етиологічний чинник ВВК.
Мікоплазми та уреаплазми відносяться до сімейства Mycoplasmataceae. Mycoplasma genitalium є «справжньою» ІПСШ, що викликає уретрит у чоловіків, і у жінок асоційована з цервіцитом та підвищеним ризиком розвитку запальних захворювань органів малого таза, ендометриту і безпліддя. Єдиним доступним методом лабораторної діагностики в усьому світі визнані варіанти МАНК, серед них ПЛР займає ключове місце. На відміну від умовно-патогенних збудників, для виявлення данного справжнього патогена використовується ПЛР в якісному форматі (виявлено/не виявлено) як і для інших представників групи ІПСШ.
Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum (раніше U. urealyticum biovar 2) і U. parvum (раніше U. urealyticum biovar 1) часто зустрічаються в урогенітальному тракті людини як у здорових людей, так і у пацієнтів з симптомами. Раніше ці три мікоплазми розглядалися в якості етіологічних агентів синдромів ІПСШ та ускладнень у дорослих чоловіків і жінок. У більшості старих досліджень для діагностики використовували культуру, і вона все ще широко використовується через наявність простих технічно і в використанні наборів для культурального дослідження. Однак культуральне дослідження не диференціює U. urealyticum і U. parvum, і результати часто повідомляються як U.urealyticum замість Ureaplasma spp. , що призводить до подальшої плутанини. Якісні ПЛР-дослідження також широко використовуються без диференціації видів і з невідповідною звітністю. Для тестування U. urealyticum, U. parvum і M. hominis слід використовувати кількісний видоспецифічний молекулярний діагностичний тест (метод ПЛР в кількісному форматі).
Дослідження останніх років показали, що тільки в певних випадках присутність даних мікроорганізмів веде до розвитку захворювання. U.urealyticum асоціюється з уретритом у чоловіків, і є його причиною, тільки якщо присутнє високе бактеріальне навантаження. M. hominis виявлявся приблизно у 2/3 жінок з БВ. Високе бактеріальне навантаження U. parvum і U. urealyticum, менш, ніж M. hominis, виявляється при дисбіозі БВ. Результати молекулярного дослідження негонококкового нехламідійного цервіциту показали, що бактеріальне навантаження U. parvum і U. urealyticum у жінок з цервіцитом буле значно вище в порівнянні з контрольною групою, що свідчить про можливу роль даних мікоплазм у розвитку цервіциту. У дослідженні жінок з безпліддям було показано, що M. hominis і U. urealyticum були більш поширені серед безсимптомних жінок, які страждають на безпліддя, в порівнянні з жінками, які мають симптоми вульвовагініту, що вказує на зв’язок з безпліддям. Лікуванню підлягають тільки випадки з виявленим високим бактеріальним навантаженням. Жінки, що мають симптоми бактеріального вагінозу (БВ) або страждають безпліддям, також повинні бути обстежені і, при виявленні інфекції, пройти курс лікування.
Запальні захворювання статевих органів залишаються найбільш серйозною загрозою для репродуктивного здоров’я жінок фертильного віку. Одним з найбільш важливих питань правильного лікування є своєчасна і ефективна діагностика мікробного етіологічного фактору. У розвитку вагінітів мікробний фактор має важливе значення. Серед вагінітів все частіше виявляються полімікробні процеси (так звані мікст-інфекції), при яких етіологічним фактором є асоціація різних мікроорганізмів з характерними лише їй біологічними властивостями. У зв’язку з цим не тільки ефективна, але й комплексна діагностика етіології вагінітів складає надзвичайно актуальне завдання.